222年8月，刘备在东征夺回荆州的途中被打败，撤退至永安，诸葛亮大叹可惜法正逝去，否则必能阻止刘备东征之举。
至223年2月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。（你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以亲自夺取。）”诸葛亮涕泣的说：“臣敢竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！（臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！）”刘备又要刘禅和其他儿子事诸葛亮为父，只是与诸葛亮共仕而已。 延至4月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。
不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备大败而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。